癌細胞有兩大耐藥機制
天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任佟仲生日前表示，耐藥是疾病治療過程中普遍存在的一種現象，單就腫瘤治療而言，什么情況屬于耐藥有著約定俗成的規定。
比如，治療HER2 過表達的轉移性乳腺癌的曲妥珠單抗，如在治療3~6個月之內，患者病情惡化，就會認定為原發性耐藥，即使換用其他靶向治療藥物可能療效也不好。若曲妥珠單抗治療超過6個月以上、一年以內出現病情惡化，往往認定為繼發性耐藥，繼續使用曲妥珠單抗或換用其他靶向藥物仍有起效的可能。
佟仲生說，導致耐藥的原因十分復雜，不同藥物由于起效機制不同，耐藥機制也會有所不同，甚至同一類藥物也可能存在多重耐藥機制。除了一開始就對藥物不敏感的天然耐藥情況外，最常見的耐藥機制，通俗地講，可以分為兩大類：一是另辟通路，二是自我突變。
癌細胞比正常細胞有更“強大”的生存能力，在其生長、增殖、轉移的過程中，保證信號通路是非常重要的一環。一些靶向抗腫瘤藥物的起效，便是在這些信號通路的關鍵位置上放一些障礙，把道路卡死，癌細胞得不到指揮部的指令，就難以再生長。但如果在藥物截斷“原路”時，癌細胞將旁路交通要道激活，藥物則會失效，這就是耐藥。就像開車去往某目的地，高速路不通時，選擇另一條土路也能到達終點。仍以HER2 過表達的乳腺癌為例，HER2是信號通路關鍵位置中最重要的一個，當藥物將其“阻斷”時，病情可以獲得控制；但用藥一段時間后，患者HER2過表達的癌細胞內下游的信號通路激活了，使得癌細胞趨于活躍，藥物失效。
基因突變是癌細胞的重要特性，這也是造成腫瘤耐藥的原因之一。靶向藥物在消滅癌細胞前，首先需要準確識別出目標癌細胞，然后實施打擊。然而，癌細胞非常聰明，在受到攻擊后，可以誘導基因突變物質的敏感性，加快突變速度，使自己“改頭換面”，迅速變成另一個樣子。靶向藥物識別不出“敵人”，癌細胞就可以死里逃生。
除了上述兩大類外，還有其他一些耐藥機制，比如“雇傭打手”。一種被稱為MDR1多重耐藥性基因的物質，能夠阻止抗腫瘤藥物進入細胞內，或在抗腫瘤藥物進入細胞后，立刻將其從細胞中排出。患者在化療過程中，多重耐藥性基因可能出現擴增，變相承擔起耐藥“雇傭兵”的角色。
還有“收買賄賂”，在免疫治療中，藥物起效有賴于腫瘤抗原和T細胞的協同作用，但當抗原表達發生缺失或T細胞出現耗竭，整個治療過程就會表現出一種對腫瘤免疫“漠不關心”的狀態。
佟仲生強調說，任何治療都或多或少會遭遇“對抗”，但患者不必因此喪失信心。當一線藥物失效后，還會有二線藥物，特別是隨著科技發展，新藥物層出不窮，將癌癥變為慢性病，未來可期。
化學計算能夠預測癌癥的發生
就現階段而言，早預防、早發現仍是應對癌癥疾病的主要策略。如何及早將癌癥扼殺在萌芽狀態？探索更加先進的癌癥預測方法至關重要。最近，賴斯大學的科學家們便開發出了一種鑒別癌前體細胞何時會變成成熟的癌癥的方法。
血液中的生物標記物可能會揭示出突變的細胞是否已轉向形成腫瘤，以及這一過程可能需要多長時間（取決于癌癥類型）。這可以使患者意識到他們生病之前面臨的風險。在最近一項研究中，Anatoly Kolomeisky與博士后研究助理Hamid Teimouri揭示了為什么通常被人體免疫系統破壞的癌細胞有時會克服防御措施變成腫瘤。相關結果發表在最近的《科學報告》雜志上，研究旨在闡明癌癥起源的微觀機制，即隨機突變在細胞中“固定”的點，該突變將它們傳遞給組織并最終使組織“不堪重負”。
作為研究的一部分，研究人員計算了28種癌癥的“固定突變”概率，以了解它們與可得的有關癌癥一生風險的臨床數據之間的相關性。
科洛梅斯基說：“癌癥的主要問題之一是診斷時間過晚。”研究人員認為，他們的“便捷，簡單和通用”的方法來評估癌癥的起始動態，應該結合特定癌癥類型的起始動態以及確定的終生風險。
根據他們的公式，研究人員繪制了一張圖表，將28種癌癥的終生風險和起始時間相關聯，但幾乎沒有發現兩者之間的聯系。研究人員寫道：“這表明不能單靠癌癥一生的風險來評估患癌癥的危險。”相反地，腫瘤發生的固定時間是一個更為重要的指標。例如，結果顯示，具有FAP的結直腸腺癌具有最高的終生風險，但其15年的固定時間風險幾乎是具有FAP的十二指腸腺癌的三倍。
他們的計算比較了具有癌癥相關突變的單個細胞與沒有突變的正常細胞的“適應性”，以及它們分裂的速度。研究人員認為，具有速度優勢的突變細胞可以更快地修復腫瘤，而且它們是正確的。但是，他們的模型顯示出具有不利突變（低于正常分裂速度）的細胞有時也比正常細胞修復快時，對此他們感到驚訝。科洛梅斯基說：“人們通常在潛意識里認為，更有可能發生的事情會更快。
但是，我們發現癌癥并非如此。醫生不應該像通常那樣簡單地根據患者的終身風險來做出決定，還應該根據我們計算出的動態特征來做決定”。
他說，隨著更多相關參數的加入，該模型肯定會得到改善。但是我們普通人還是應該始終保持一種健康的生活方式。
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