研究：脂肪過量影響肝臟生物鐘
研究者Kristin Eckel-Mahan博士說道，本文研究為闡明脂肪肝人群為何易患肝癌提供了新的思路和見解，或能幫助科學家們識別出患肝癌風險較高的脂肪肝人群，同時也能改善肝癌人群疾病的篩查。研究人員重點對一種名為肝細胞癌的肝癌進行研究，這類肝癌與非酒精性脂肪肝有關。
從歷史上來看，男性肝癌發病率明顯高于女性，雖然肝癌在男性中更為常見，但脂肪肝相關的肝細胞癌在女性中也呈上升趨勢。這項研究中，研究者通過研究發現，當高脂肪飲食與腫瘤抑制蛋白HNF4α的缺失同時出現時，個體患肝細胞癌的風險會明顯增加，當HNF4α并沒有進行表達時，其就會影響肝臟的生物鐘，從而引發促進細胞分裂的基因出現晝夜激活表達的狀況。
非酒精性脂肪肝或會通過一種特殊機制來增加肝癌風險，即部分繞過通過在女性機體中存在的保護性機制；肝臟是機體中的重要器官，其能發揮多項作用，包括產生膽汁、解讀并制造葡萄糖等作用，引發肝癌的其它原因還包括肝炎和過度飲酒等。研究者表示，除了通過觀察肝臟中蛋白質的表達模式來檢測肝病外，其可能的治療應用還包括開發調節特殊蛋白活性的方法。
這些小鼠模型被認為是研究人類疾病良好的替代，因為其能遵循在人類中觀察到的相同的肝病進展過程，即脂肪肝-肝纖維化-肝硬化-肝癌；目前有研究證據表明，肥胖及其相關的非酒精性脂肪肝與肝癌發病相關；后期研究人員還將繼續深入研究來闡明脂肪肝進展為肝癌的新型分子機制和原因。
GPC3蛋白：肝癌幕后推手被發現
南京醫科大學基礎醫學院教授高威課題組發現，一種名為GPC3的蛋白在肝癌細胞膜表面存在特異性高表達，它掌握著促進腫瘤發生的“信號通路”，并以此促進肝癌的發生，因此對其進行精準打擊，為肝癌的靶向性治療提供了嶄新的思路。目前該成果已在《肝臟病學》發表。
研究顯示，在肝癌病人中，約有90%存在Wnt信號通路（Wnt基因調控的重要信號傳導系統）的過度激活。Wnt與肝癌細胞表面的Frizzled受體結合后，便啟動了Wnt信號通路，將信號傳遞到細胞內，從而促進腫瘤基因的表達。因此，只要瞄準Wnt或Frizzled，干擾其信號發射，肝癌的發生就會受到抑制。
但是，由于Wnt和Frizzled基因在正常細胞的生理活動中也發揮著廣泛作用，直接攻擊它們勢必“殺敵一千，自損八百”。研究人員于是將目光轉向它們背后的“挾持者”GPC3蛋白。
高威教授介紹說：“就好比Wnt是增殖信號，Frizzled是信號接收器，GPC3則是肝癌細胞上特有的信號增強器。”GPC3通過“挾持”Wnt和Frizzled，將Wnt信號放大來促進肝細胞癌不斷增殖，這提示了研究人員可以通過以GPC3為靶標實施精準打擊。
高威課題組分析了GPC3的結構特征，模擬了GPC3挾持Wnt與Frizzled的“作案過程”，確定了“挾持”位點。目前，該實驗室已篩選了多個靶向GPC3的抗體，其中便有一種抗體能夠解除GPC3對Wnt的“挾持”，即使有大量Wnt的存在，肝癌細胞上的GPC3也被抗體所“制止”，不能再肆意地激活Wnt信號，從而抑制了肝癌的增殖。
新策略：誘導癌細胞衰老再清除
先誘導腫瘤細胞衰老，再進行精準清除，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作研究成果——“誘導和利用腫瘤細胞弱點治療肝癌”在《自然》在線發表。
研究人員通過CRISPR-Cas9基因敲除技術結合高通量化合物篩選，首次發現先誘導TP53基因突變的肝癌細胞發生衰老再有針對性地清除肝癌細胞，同時對正常生長細胞無影響的肝癌精準治療策略，創新性地闡述了“組合拳式或分步式”肝癌治療模式，有望為肝癌精準治療提供新思路。
肝癌是一種多基因參與、多因素介導、病理機制復雜的惡性腫瘤。我國是肝癌發病重災區。近十年來，隨著基因組測序技術的高速發展和廣泛應用，人們對肝癌基因組特性有了較為深入的了解，許多信號通路中相關基因的突變與肝癌發生發展密切相關，然而肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點。使用某些非特異性的多靶點藥物是當前中晚期肝癌患者的臨床療法，然而療效有限。而針對細胞增殖特點研發的抗腫瘤化療藥物，在殺死癌細胞的同時也殺死人體內增殖更新的正常細胞，毒副作用嚴重。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新研究員介紹，研究團隊與荷蘭癌癥研究所合作，利用肝癌細胞的自身特點，首先將肝癌細胞誘導進入某種特定狀態，如細胞衰老，這種狀態下的肝癌細胞存在獲得性弱點，再根據弱點進行藥物篩選。
覃文新表示：“‘第一招’類似拳擊組合拳的‘虛招’，即利用腫瘤細胞存在的特異突變，將其誘導到某種特定狀態，使腫瘤細胞露出‘破綻’，而對人體內其他增殖更新的正常細胞沒有影響或影響較小；接下來用第二招‘實招’，精準地將衰老的腫瘤細胞清除掉。”
研究人員還在肝癌動物模型中證實，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯合能顯著抑制肝癌進展。目前CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗階段，有望為肝癌精準治療提供新方法。
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